Как сегодня создаются таргетные препараты? Как их надо доставлять в раковую клетку? Достаточно ли у нас для этого своих материалов, оборудования, специалистов? Можно ли победить рак? Существуют ли универсальные рекомендации для тех, кто не хочет столкнуться с этим диагнозом? Об этом рассказывает академик Сергей Михайлович Деев, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук.
— Сергей Михайлович, вы руководите этой лабораторией более 20 лет. Чем вы здесь заняты?
— Я пришел сюда в 2000 г., то есть 23 года назад, а до этого работал в другом замечательном месте — в Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН. Сюда идти боялся, но все же рискнул и никогда об этом не пожалел.
Лаборатория занята таргетной доставкой — мы делаем противораковые и противовирусные соединения. Рак в условиях стрессовых воздействий, ухудшения экологии сегодня обходит редкую семью. Существует стандартная химиотерапия, основанная на том, что пациент получает токсические соединения. Раковая клетка делится быстрее здоровой, поглощает больше питательных веществ и заодно с ними поглощает токсины. В этом и основа традиционной «химии».
Но еще 500 лет назад Парацельс сказал, что «все есть яд, и только доза делает вещество лекарством». У онкобольных страдает иммунная система, много побочек, и для того, чтобы их уменьшить, нужно увеличить концентрацию токсического соединения в патогенном очаге. В данном случае в раковой клетке. Поэтому основное направление лаборатории — создание эффективных векторных молекул, систем векторной доставки, чтобы они попали к раковой клетке в нужное время, в нужное место, в нужном количестве.
— Иначе говоря, вы обеспечиваете щадящее для здоровых органов и тканей накопление этих веществ?
— Да. Мы — специалисты по молекулам. Мне в свое время маленькому сыну, ныне профессору медицины, трудно было объяснить, чем я занимаюсь. А теперь у меня такой же любознательный внук, которому я объясняю, что делаю молекулы, а это такие почтальоны, которые возьмут посылку — токсические соединения — и доставят ее в дом врага.
Мы доставляем к раковым клеткам различные агенты: биологические токсины — молекулы-катализаторы, которые убивают синтезирующий белок аппарат клетки; антибиотики; специальные наночастицы для фотодинамической или фототермической терапии, которые под воздействием лазерного излучения могут вырабатывать либо реактивные формы кислорода, либо тепло.
— Насколько я знаю, вы еще делаете радиофармпрепараты?
— Да, этим мы активно занялись в последние два-три года. На мой взгляд, сейчас эта область переживает реинкарнацию. В предыдущие десятилетия, в особенности после появления ядерного оружия, были идеи доставлять радионуклиды к опухоли, но прошло полвека и особых успехов не случилось.
— А почему?
— Потому что без таргетной доставки они, за редким исключением, воздействуют на весь организм. Но сейчас революционные изменения в генетической и белковой инженерии позволили создавать молекулы, которые высокоточно «узнают» именно патогенные клетки. Поэтому сейчас область радиофармы переживает бурное развитие, в основе которого лежит сочетание белково-генетической инженерии с радионуклидами.
— Мы здесь отстаем?
— Скажу так: у нас великая страна, имеющая отличную материально-техническую базу и высокопрофессиональные кадры, что может обеспечить быстрый прогресс в этой области. Есть великолепные радиохимики, в частности в МГУ, в Курчатовском институте, в ряде других центров, и надо, чтобы они сейчас активно передавали свой опыт молодым. Они могут сделать радиоактивным практически любой элемент периодической системы Д.И. Менделеева.
Подбирая нужный радионуклид, нужный изотоп, можно сделать очень высокоточную диагностику, для того чтобы понять, от какого вида рака лечить пациента, установить локализацию и распространенность процесса. Радионуклиды, таргетно доставленные к опухоли, могут показать, где и какой вид рака. Для этого мы можем взять диагностический изотоп, например технеций-99, гамма-эмиттер, у которого оптимальная энергия излучения — 140 кэВ, период полураспада — шесть часов. Это очень хорошо для того, чтобы понять, где у человека опухоль.
Но если мы поменяем технеций-99 на лютеций-177 или свинец-212, то обеспечим уже высокоэнергетическое воздействие на клетку. Это будут альфа-излучение, бета-излучение или оже-электроны. И, доставляя такие виды излучения, мы можем весьма избирательно — тоньше скальпеля — доставить молекулой «поцелуй смерти» в раковую клетку. Радионуклид будет воздействовать на нее.
В последнее время мы занялись очень перспективным направлением, заключающимся в сочетанном действии разных по механизму действия агентов. Я упомянул радионуклиды, они поражают раковую клетку за счет действия излучения, а к ним можно добавить белковые токсины, которые будут разрушать белоксинтезирующий аппарат клетки. Сочетание этих двух начал, разных по механизму действия, дает фантастические результаты.
— Где вы эти результаты видели?
— У нас была работа с коллегами из Нижнего Новгорода, из ННГУ им. Н.И. Лобачевского, — мы сочетали радионуклид и токсин. Испытания проводились на мышах. Мы увидели, что сочетанное действие дает возможность на порядки увеличить эффективность лечения. Сами по себе эти два начала тоже действовали неплохо, но их совместное действие оказалось просто поразительным, эффективность поражения раковых клеток возросла примерно в 2 тыс. раз. Если это будет работать аналогичным образом на людях, то пациент получит в 2 тыс. раз меньшую токсическую нагрузку и будет обеспечено щадящее воздействие на здоровые органы и ткани.
Аналогичная работа была сделана с антибиотиком доксорубицином — это известный и не очень сильный противораковый агент. В той работе мы сочетали его действие с тем же токсином, и комбинированное действие оказалось в 1 тыс. раз эффективнее. Но более важным стало то, что полностью удалось предотвратить метастазы. Они не развивались у того животного, на котором мы отрабатывали эти методы сочетанной терапии.
— Когда же на людях?
— Это сакраментальный вопрос, который мне задают на каждой лекции. Обычно проходит 10–15 лет, пока удается довести испытания до клиники. Но нам повезло: нас нашли замечательные врачи из Томска — академик Е.Л. Чойнзонов и его заместитель член-корреспондент В.И. Чернов. Мы встретились сначала в Москве, потом в Томске и начали сотрудничать. Удивительные люди, высокопрофессиональные и в то же время очень скромные, с ними интересно и продуктивно работать. Мы создаем векторные молекулы, а они оснащают их радионуклидами и тестируют полученные радиофармпрепараты. Уже успешно проведена первая стадия клинических испытаний. Пока речь идет о диагностике. Нам активно помогает замечательный ученый, один из мировых лидеров по радиофармпрепаратам профессор В.М. Толмачев.
Еще в команде прекрасный химик из Томского политехнического университета М.С. Юсубов. Вместе мы создали в Томске НИЦ «Онкотераностика», который функционирует как центр компетенций в области разработки радиофармпрепаратов для диагностики и лечения онкологических заболеваний.
Тераностика, как вы знаете, — это сочетание терапии и диагностики, которое позволяет с помощью одних и тех же векторных молекул поставить диагноз и потом лечить пациента. Этот центр был создан всего за несколько лет, и теперь в Томске существует база, где могут проводиться полноценные испытания создаваемых препаратов. Обычно это длительный путь. Когда мы создаем векторную молекулу, к ней надо присоединить радионуклид и сначала доказать безвредность полученного радиофармпрепарата на животных, прежде чем идти к человеку.
— Что служит источником ваших молекул?
— Источник векторных молекул, которые мы делаем, — биотехнологические продуценты бактериальных клеток. При этом надо помнить, что в каждой бактериальной клетке имеются эндотоксины. Есть занятная и поучительная история: первый генно-инженерный белок — это инсулин человека. А руководителем фирмы был человек, болеющий диабетом: ему вкололи этот препарат, и хорошо, что успели спасти, — новое лекарство было недостаточно очищено от липополисахаридов, эндотоксинов бактериальных клеток, которые в больших концентрациях очень опасны для человека.
Наши томские коллеги сказали, что для пациента доза лекарства, которую ему вводят, не должна содержать больше 200 единиц этих эндотоксинов. В принципе, при средней массе человека в 70 кг общая допустимая доза эндотоксина составляет около 350 единиц. Мы сделали сначала препараты с содержанием 150–180 единиц на общую дозу, и они неплохо переносились. Но онкобольным при химиотерапии и так непросто, поэтому мы на достигнутом не остановились: сначала разработали методологию очистки, дающую 20, а теперь уже и одну-две единицы этих эндотоксинов в дозе. То есть наши препараты переносятся пациентами совершенно безболезненно. Это пример того, что созданный препарат мыши вытерпят, а еще больше вытерпят клетки в культуре. Но вытерпят ли люди? Всегда надо задаваться этим вопросом.
Когда показывают эффективность лекарства на клетках и модельных животных, при переходе к людям часто приходится отменять его из-за сильного побочного действия. Поэтому наша главная задача — это не только высокоточная доставка, но и максимальное снижение негативных воздействий на здоровые органы и ткани. В нашем Центре онкотераностики может быть проведена доклиника, которая показывает безвредность препаратов. Можно проверить специфическое действие на модельных животных. А потом есть возможность прямого перехода на пациентов. Именно врачи подбирают когорту пациентов, на которых созданные нами соединения проходят клинические испытания.
— Есть ли статистика, сколько пациентов этими препаратами удалось спасти?
— Мы пока находимся на уровне диагностики. Первая стадия клинических испытаний, которая у нас прошла, — это тоже важная часть клиники. Как говорят хорошие врачи, лучшая терапия — это ранняя высокоточная диагностика. Изюминка того, что мы делаем с томичами, — стараемся одной и той же молекулой сначала доставить диагностический радионуклид, узнаем, где и какая патогенная клетка находится, а потом с помощью той же молекулы можем доставлять уже терапевтические радиоизотопы, которые и будут поражать раковую клетку. Эти работы ведутся. Надеюсь, не придется ждать 10–15 лет и в ближайшие годы мы перейдем на клинические испытания уже и терапевтических средств.
— Это дорого?
— Да, это недешево, но и рынок радионуклидных препаратов огромный. Текущая ситуация с молекулами, веществами, препаратами, внедренными в практику, такова. Например, препарат против метастатического рака простаты Pluvicto™ (Novartis) 177Lu-PSMA-617: цена разработки — $2,1 млрд. Это цена, за которую фармфирма Novartis в 2018 г. приобрела компанию разработчика препарата. Можно привести и другие примеры с тем же порядком цен.
Сравним это с объявленной ценой «Северного потока» — $8 млрд. Таким образом, разработка одного блокбастера, одного успешного радиофармпрепарата, имеет не только важное гуманитарное значение для людей, но и коммерчески очень востребована. Но это очень сложный и многоплановый проект. Для разработки и продвижения радиофармпрепаратов нужны три совершенно разных коллектива специалистов. С одной стороны, это хорошие биотехнологи, молекулярные и клеточные биологи, которые сделают уникальную молекулу, умеющую «узнавать» раковую клетку и отличать ее от здоровой. Нужны специалисты по радиохимии, которые получат высокочистый изотоп. И химики, которые соединят радионуклид и векторную молекулу. А еще, конечно, врачи. В одном учреждении это сделать невозможно. На мой взгляд, тут нужна политическая воля государства: это должно быть междисциплинарное исследование с очень высокими компетенциями.
— Где, на ваш взгляд, можно их объединить?
— У нас есть «Росатом», но еще более высокие компетенции сегодня сосредоточены в Курчатовском институте. Сейчас там занимаются всем комплексом упомянутых исследований. Должна быть руководящая роль структуры, которая объединит эти «три источника и три составные части», как в известном произведении из моей молодости. Только тогда это может быть сделано. Это дорого, но это нужно. Если мы это не сделаем сами, все это нам придется покупать. Повторюсь: в стране есть все компетенции — прекрасные ученые, молекулярно-клеточные биологи, радиохимики, замечательные врачи. Я много сотрудничаю за границей и могу сравнивать.
— Радионуклиды у нас тоже есть в достаточном количестве?
— Да, у нас есть реакторные и ускорительные возможности получения медицинских радионуклидов и есть запас «сырья». Побочные продукты переработки урановых руд можно использовать для медицинских целей. Так, например, могут быть получены альфа-излучающие актиний-225 и торий-227, очень перспективные для создания терапевтических радиофармпрепаратов. И, пожалуй, главное: Россия обладает уникальным не только материальным, но и кадровым потенциалом. Вопрос назрел, и его нужно решать. Это в первую очередь забота о гражданах, потому что число раковых заболеваний растет. Сейчас на первом месте у нас сердечно-сосудистые заболевания, а на втором — онкология. Но в скором времени онкология может выйти в лидеры.
— Нет ли у вас ощущения, что борьба с раком — это непрерывная погоня за убегающим врагом, который бежит быстрее нас, и мы не в состоянии его догнать, как бы ни старались?
— Сначала немного пессимизма: я не думаю, что рак когда-нибудь удастся полностью победить. Я думаю, что это некое присущее организму на данном этапе развития накопление мутаций, которые еще больше проявляются в условиях стресса и плохой экологии. Наверное, это будет возникать всегда.
— Рак — эволюционный инструмент для регулирования численности вида?
— Я стараюсь быть далеким от философии и оперировать конкретными вещами. Население планеты стареет, мутации накапливаются. Как говорят, «каждый теперь может дожить до своего рака». Поэтому я бы не стал анализировать, почему так происходит. Число раковых заболеваний растет, это факт. Мало кому удастся его избежать.
А теперь оптимизм: успехи в этой области огромны. Вот данные по США: если рак молочной железы обнаружен на раннем этапе и начато лечение, в 90% случаев заболевание может перейти в стадию выздоровления или долговременной ремиссии. Постоянно растет инструментарий, который позволяет людям вылечиться или продлить жизнь. Важно как продление самой жизни, так и качество продленной жизни. Надо жить в комфортных условиях, и сейчас такие возможности приумножились. Рак перестает быть приговором.
Современная сила медицинского сообщества в помощи онкобольным возрастает благодаря сочетанию инновационных методов лекарственной терапии и высокотехнологичного инструментария. Это и лучевая терапия (не путаем с таргетной доставкой радионуклидов). Например, гамма-нож — один из наиболее широко используемых методов радиохирургии. Он позволяет удалять опухоли головного мозга без операции, за счет лучевого воздействия. Это и современные малоинвазивные методы хирургического лечения с использованием роботической системы da Vinci при онкологических и урологических патологиях. У меня есть коллеги-врачи, которые проводят эти фантастические операции не только в Москве (академик Д.Ю. Пушкарь), но и, например, в Уфе (академик В.Н. Павлов). Возможности многократно расширились.
И та область, где мы стараемся быть полезными, может применяться как индивидуально, так и совместно с другими видами лечения. Поэтому не надо бояться рака. Нужно с открытыми глазами идти навстречу диагнозу. Важно понять и верить, что победа будет за нами, в том числе и в области онкотерапии.
— Вы сказали, что далеко не всем удается миновать такой диагноз. Но есть долгожители, которые достигают столетнего возраста и не болеют раком. Как им это удается? Есть ли тут универсальные советы?
— Универсальных советов нет. Чем больше человек знает, тем осторожнее он должен говорить. Я думаю, что хорошая генетика — это первостепенный залог здоровья и долголетия, а уже потом — «факторы риска».
— Надо выбрать правильных родителей?
— Это сделать трудно, скорее они выбирают нас. В организме постоянно образуются раковые клетки, и пока иммунная система работает хорошо, она справляется с возникающими чужеродными агентами. Поэтому надо беречь иммунную систему. А это хороший сон, правильное питание. Стрессы нужны. Они тренируют организм, но они не должны преобладать. Поэтому иммунную систему нужно крепить, избегать явных факторов риска.
У меня есть коллега из Австралии, и доминирующая опухоль там — меланома кожи. Там очень яркое солнце. И, наверное, тут следует простой вывод: не надо находиться долго на солнце, особенно когда оно в зените.
Как-то я читал в газете, что за десять лет число рака молочной железы в Америке увеличилось на 80% или около того. В заметке это связывалось с тем, что девушки много ходили в фитнес-залы и солярии. Считалось, что надо быть стройной и загорелой, а не полной и бледной. Но тогда преобладали установки с не совсем правильной длиной волны ультрафиолета, который дает загар. Сейчас установки более совершенны, но этим все равно нельзя злоупотреблять. Важно также использовать средства защиты на пляже, особенно тем людям, у которых есть предрасположенность, отягощенная наследственностью. Это просто и примитивно, но очень показательно.
— А курение?
— Курение — однозначно фактор риска легочных заболеваний, да и не только их. Когда я был студентом, многие курили, я тоже. Потом это стало немодным, а сейчас молодежь опять много курит. Сигареты, вейпы... Конечно, надо этого избегать. Но простыми запретами мало чего добьешься. Надо работать с молодежью, занимать их чем-то интересным. Курение в молодости кажется чем-то делающим нас более значительными, но это совсем не так. Значительными делают нас не внешние проявления, а внутреннее наполнение. Если молодой человек увлечется наукой, это большое счастье.
Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ и Российской академии наук.
Сергей Михайлович Деев
