Сегодня, когда полмира сидит на карантине и проклинает вместе с Семеном Слепаковым коронавирус, несомненно, одной из муссируемых тем стало создание ВАКЦИНЫ от коронавируса. Десятки компаний по всему миру стремятся создать ее, a некоторые даже начали клинические исследования сразу на людях, минуя стадию испытания на животных.
Поэтому самое время задаться вопросом: а возможно ли вообще создать вакцину против коронавируса?
Чтобы ответить на этот вопрос, нам нужно опереться на доказательную медицину и познакомиться с феноменом "антитело-зависимого усиления инфекции".
Обратимся для начала к википедии.
"Антитело-зависимое усиление инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE) — феномен, который заключается в усилении инфекционного процесса в присутствии антител, специфических к антигенам вирусного капсида возбудителя.
История
Феномен ADE впервые описан R.A. Hawkes в 1964 г., который обнаружил повышение продукции различных флавивирусов в клетках куриного эмбриона, впервые экспонированных к вирусам, находящимся в среде с низким содержанием специфических антител. В последствии он привел доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус-антитело». Однако эти данные настолько расходились с общепринятыми представлениями о защитной роли антител в инфекционном процессе, что первоначально их посчитали артефактами. Тем не менее в конце 1960-х и начале 1970-х гг. уже другими исследователями обнаружена роль ADE в патогенезе тяжелых форм геморрагической лихорадки, вызванной вирусом лихорадки Денге. Было установлено, что наличие антител в сыворотке крови реконвалесцента, оставшихся после легко перенесенных случаев лихорадки Денге, приводит к тяжелому течению болезни, если произошло повторное заражение, но вирусом лихорадки Денге другого серотипа."
Попробую перевести на более понятный язык.
Обычно после перенесенного заболевания или прививки у человека вырабатываются антитела к этой инфекции. Они то при повторном заражении и помогают иммунной системе распознать инфекцию на ранней стадии и ее победить.
Но, как было открыто Хоуксом в 1964 году, существует феномен антитело-зависимого усиления инфекции (ADE) для некоторых инфекций. Т.е. антитела не только не помогают побороть инфекцию, а наоборот - помогают вирусу более эффективно заражать клетки. Из-за этого гораздо быстрее происходит размножение вируса, и повышается тяжесть заболевания.
1. Коронавирусы
Семейство коронавирусов включает себя 40 вирусов, из них 7 вирусов способны заражать людей. Из этих семи, четыре вируса (229E, NL63, OC43, HKU1) вызывают простуду, и ответственны за 10-15% случаев простудных заболеваний. 229E и OC43 были открыты в 60-х, еще один (NL63) был впервые обнаружен в 2004 году в Нидерландах, а последний (HKU1) в 2005 году в Гонконге.
Пятый коронавирус (SARS) был ответственен за эпидемию атипичной пневмонии в 2002 году, которая началась в Китае, а шестой (MERS) был ответственен за эпидемию ближневосточного респираторного синдрома, которая началась в 2012 году в Саудовской Аравии. Седьмой вирус (SARS-CoV-2) ответственен за текущую пандемию 2020 года.
Напомню, как я уже описывала в статье https://zen.yandex.ru/media/id/5e85ee22a4b70d29713d6f43/potencialnye-sredstva-ot-koronavirusa-covid19-dostupnye-v-rossii-chast-ii-5e8758d18274cd4de92107dd , современный коронавирус имеет очень большой процент совпадений РНК с вирусами SARS и MERS. Поэтому его свойствами с очень высокой вероятностью будет обладать и "наш" коронавирус SARS-CoV-2.
Коронавирус SARS на начальной стадии инфекции не заражает макрофаги (иммунные клетки). Но когда иммунная система начинает вырабатывать антитела против вируса, они помогают вирусу проникнуть в макрофаги, что приводит к более тяжелой инфекции. (Ссылка на исследование тут https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24885320)
Работа над вакциной от коронавирусов усиленно ведется с начала эпидемии SARS. В исследовании 2006 года вакцина от коронавируса SARS была эффективна для молодых мышей. Но у старых мышей, которых привили от SARS, а затем заразили, вакцинация привела к иммунной патологии легких. (Ссылка на исследование тут https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1716185/)
Иммунная патология наблюдалась с различными типами вакцин (с алюминием и без него), и была вызвана уклоном иммунной системы в Th2 (Th2 - клетки иммунной системы, которые участвуют в так называемом “гуморально-опосредованном” иммунитете, который имеет дело с бактериями, токсинами, и аллергенами. Они несут ответственность за стимулирование производства антител в ответ на внеклеточные патогены).
Такие же результаты были получены в исследованиях 2011 года (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3209347/) и 2012 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3335060/) года с несколькими типами вакцин. Иммунная патология легких наблюдалась и в преклинических испытаниях вакцины на хорьках и обезьянах. (Ссылка на научную статью https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3335060/)
В исследовании 2008 года, прививка от коронавируса SARS привела после заражения к тяжелой пневмонии (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18941225). В канадском исследовании 2004 года, у привитых от коронавируса SARS хорьков, которых впоследствии заразили коронaвирусом, наблюдалось значительно более тяжелое воспаление печени (гепатит), по сравнению с непривитыми хорьками (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC525089/).
Печальные результаты в испытаниях приписываются феномену антитело-зависимого усиления инфекции. ADE был обнаружен также в нескольких исследованиях in vitro. Например, в китайском исследовании 2007 года, вакцина от коронавируса SARS показала хорошие результаты на животных, но на человеческой клеточной линии вакцина привела к усиленному заражению клеток (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17049691). Это было подтверждено и другими исследованиями. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3187504/)(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4018502/)(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25073113)
Иммунная патология, вызываемая вакцинами от SARS, наблюдалась с различными типами вакцин (на основе целого вируса, субъединичных вакцин), с различными методами инактивации вируса, и с различными субстратами, на которых выращивается вирус (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5027702/). Тоже самое наблюдалось с коронавирусом MERS в исследовании 2016 года. Вакцина приводила к иммунной патологии легких у мышей при заражении коронавирусом.
В исследовании 2017 года, у привитых от коронавируса MERS кроликах наблюдалось усиленное воспаление легких (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5574614/). А когда незараженным и непривитым ранее кроликам перелили кровь привитых кроликов, у них тоже наблюдалось такое же усиленное воспаление легких при встрече с инфекцией.
Клинические испытания первой фазы для вакцины от SARS проводились на людях, и вакцина была признана эффективной и безопасной. Но в них участвовали только молодые люди, исследования безопасности были краткосрочные, а вместо эффективности проверялась иммуногенность (т.е. выработка антител). (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18018769) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18824060)
Феномен ADE наблюдается и для кошачьего коронавируса (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19254859). В британском исследовании 1990 года, котята, которых привили рекомбинантной (генно-модифицированной) вакциной от коровьей оспы (в которую встроили белок коронавируса), умирали быстрее от кошачьего коронавируса, по сравнению с котятами из контрольной группы, которых привили диким штаммом коровьей оспы (8 дней против 29 дней) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC249267/). 40% котят из контрольной группы выжили, тогда как в группе привитых рекомбинантной вакциной выживших не было. У привитых котят наблюдались многочисленные повреждения в мозге, печени и селезенке.
В венгерском исследовании 2013 года вакцина была эффективна для кошек, выращенных в стерильных условиях (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24513277). Но когда ее проверили на обычных кошках, она приводила к "синдрому ранней смерти". Как и в предыдущем исследовании, привитые умирали от инфекции быстрее, чем непривитые. Более тяжелое течение болезни и синдром ранней смерти у привитых кошек был обнаружен и в других исследованиях. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6754243) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6299143) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6084432)
Некоторые вирусологи считают, что феномен ADE, возможно, вызвал повышенную смертность от нового коронавируса в провинции Хубэй, из-за того, что что население уже переболело другими коронавирусами, и что терапия болезни и разработка вакцин должны принять этот феномен во внимание.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286457920300344)
2. Лихорадка Денге
Одни из наиболее изученных вирусов в контексте антитело-зависимого усиления инфекции - это группа из четырех вирусов, которые вызывают лихорадку Денге. Антитела к одному из серотипов этого вируса не только не нейтрализуют другие серотипы, но и являются кросс-реактивными с другими серотипами. При заражении другими серотипами эти антитела повышают риск усиления инфекции и более тяжелых форм болезни (геморрагическая лихорадка Денге и шоковый синдром Денге) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6290032/).
Вакцинация, как и естественная болезнь, тоже приводит к более тяжелым формам болезни при заражении другими серотипами. Работа над вакциной от лихорадки Денге велась с 1920-х, но первая вакцина (Денгваксия от Санофи-Пастер) была лицензирована лишь в 2015 году. Клиническое исследование этой вакцины, включавшее 10 000 детей, в котором использовалось настоящее плацебо (физраствор!), показало прекрасные результаты с точки зрения безопасности. Однако на практике, после массовой вакцинации на Филиппинах, оказалось, что вакцина повышает риск тяжелого течения болезни и госпитализации у тех, кто не переболел лихорадкой Денге ранее. После того как более 600 человек умерли, Филиппины запретили эту вакцину, а в других странах вакцинация рекомендуется только тем, кто уже переболел лихорадкой Денге (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25018116).
3. Грипп
Для гриппа феномен антитело-зависимого усиления инфекции был впервые обнаружен в 1980 году. С тех пор он был доказан и в других исследованиях in vitro и in vivo. Было показано, что антитела к белкам гриппа (HA и NA) приводят к усиленному заражению клеток. В нескольких исследованиях инактивированная вакцина от свиного гриппа приводила к более тяжелой болезни и к поражению легких при заражении гриппом другого типа у свиней.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17719188) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21310191/) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22461226) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23986398)
Вакцинация хорьков от свиного гриппа привела к повышенной смертности и поражению легких при заражении обычным штаммом гриппа. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20170374) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3903544/)
Обсервационные исследования на людях показали, что вакцина против гриппа 2008/9 года похоже привела к более тяжелой болезни при заражении пандемическим свиным гриппом. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20887210/) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2850386/)
4. Другие вирусы
В 1969 году вакцина от респираторно-синцитиального вируса (RSV) привела к тяжелой форме заболевания и госпитализации у 80% привитых младенцев, по сравнению с 5% среди непривитых (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6290032/). Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у привитых от RSV установлен также у обезьян, крыс и мышей.
Из-за ADE первая вакцина от кори (инактивированная) приводила к атипичной тяжелой форме кори.
Также антитело-зависимое усилении инфекции утяжеляет течение инфекционной болезни, вызванной близкородственным микроорганизмом, если в крови больного присутствуют перекрестно реагирующие антитела. Например, антитела от японского энцефалита могут привести к тяжелому течению лихорадки Денге. А антитела от лихорадки Денге могут привести к тяжелому течению лихорадки Западного Нила. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4411281/) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16652309)
Феномен антитело-зависимого усиления инфекции обнаружен и при бактериальных инфекциях (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21178480). Возможно, что этот феномен ответственен и за развитие диабета первого типа, из-за антител к вирусу Коксаки (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3390492/).
Изученные инфекционные болезни, которые сопровождаются феноменом антитело-зависимого усиления инфекции включают в себя также ВИЧ, лихорадку Эбола, лихорадку Марбург, желтую лихорадку, гепатит С, клещевой энцефалит, бешенство, парвовирус B19, туберкулез, иммунодефицит кошек, инфекционную анемию лошадей, стрептококковую и стафилококковую инфекцию и другие (http://supotnitskiy.ru/stat/stat109.htm).
Таким образом, если принять, что коронавирус SARS-CoV-2 также, как и SARS и MERS, обладают эффектом антителозависимого усиления инфекции (ADE), становится понятно, почему чем старше население, тем более серьезно оно болеет. За свою долгую жизнь они уже успели переболеть другими видами коронавирусов, в их крови больше антител к ним, поэтому они и болеют сильнее.
Более того, не только антитела к коронавирусу, по мнению ученых, может вызвать эффект ADE у коронавируса, но, вероятно, и антитела к вирусу гриппа.
В ноябре 2019 в провинции Бергамо (эпицентр Италии) бесплатно вакцинировали от гриппа и пневмококка людей старше 65 лет с хроническими болезнями и от ветрянки (всем рождённым с 1954г). Не могло ли это также вызвать эффект ADE и так повысить смертность среди пожилого населения Бергамо?
Также можно добавить про вирусную интерференцию. По данной ссылке Вы можете ознакомиться со статьей https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31607599/ ,
где американский военный врач исследует американских солдат и статистику по сезонным ОРЗ. Он находит, что привитые от гриппа имеют достоверно более высокие шансы заболеть инфекциями из семейства коронавирусов. Статья по сезону 2017-2018, написанная до нашей пандемии, когда слабость перед коронавирусными инфекциями особо не пугала, и потому прямо указывалось как незначительное побочное действие вакцины.
А вот другая статья http://irbis-nbuv.gov.ua/cgi-bin/irbis_nbuv/cgiirbis_64.exe?C21COM=2&I21DBN=UJRN&P21DBN=UJRN&IMAGE_FILE_DOWNLOAD=1&Image_file_name=PDF/InfKhvor_2014_1_18.pdf
Тут украинские врачи пишут, что семейство коронавирусов находится среди тех вирусов, что сильнее других использует antibody-dependent enhancement (ADE) - т.е. усиливают своё распространение в организме благодаря образованию комплекса антитело-вирус. Статья также написана до пандемии, когда коронавирус никого не пугал.
Таких статей много, т.е. врачи независимо друг от друга обнаруживали эту особенность противогриппозной вакцины, но не считали это чем-то серьёзным. Вот ещё исследование https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X18303153 . Где основная цель была "развеять заблуждения про опасность вакцин", и на примере противогриппозной вакцины они находят, что побочные эффекты в виде вирусной интерференции НЕЗНАЧИТЕЛЬНЫ, риск заболевания хотя и повысился примерно в полтора раза, но только лишь для СЛАБЫХ инфекций вызываемых КОРОНАВИРУСАМИ...
Я специально оставила ссылки на все научные статьи, чтобы вы смогли оценить такое большое количество независимых друг от друга исследований и ознакомиться с ними. Это - научные работы. Это - доказательная медицина.
Но сейчас в мире складывается такая ситуация, что вакцину от коронавируса будут разрабатывать все равно.
И, учитывая тот факт, что исследования вакцины от нового коронавируса минуют фазу испытаний на животных, а в клинических испытаниях не будет использоваться инертное плацебо - такая или иная вакцина от коронавируса несомненно будет лицензирована. Но вот принесет ли она больше вреда чем пользы? Может, не зря говорится, что благими намерениями выстлана дорога в ад?.....
