Глава Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» член-корреспондент РАН Михаил Ковальчук и заведующий лабораторией нанобиотехнологий Московского физико-технического института Максим Никитин побеседовали об «умных материалах», нанороботах и биологических компьютерах
Тераностика — от слов «терапия» и «диагностика» — новое направление фармацевтики. Оно заключается в создании медицинских препаратов, оказывающих лечебное воздействие в зависимости от диагноза, который сами же и ставят. За разработку новых «умных материалов» для тераностических применений физик и биолог Максим Никитин недавно получил из рук президента РФ специальную премию в области науки и инноваций для молодых учёных.
Михаил Ковальчук: Представим себе, что по крови «путешествует» некий радиоактивный изотоп в защитной оболочке, не причиняя вреда организму. Но как только он попадает, например, внутрь злокачественной опухоли, оболочка раскрывается и больные клетки расстреливаются альфа-частицами. Так это работает?
Максим Никитин: Примерно так, да. «Умные материалы» могут распознавать свою мишень, реагируя на разные химические параметры в организме. Интереснее всего за счет анализа сразу многих параметров усилить специфичность доставки терапии. В области опухоли есть клеточные маркеры, которые ее идентифицируют и позволяют определить, что наш агент находится в области опухоли.
Те «умные материалы», которые существовали до нас, реагировали на довольно примитивные вещи: низкая кислотность, измененная температура, свет, магнитное поле. А мы научились производить материалы, представляющие собой, по сути, компьютеры. Одна наночастица — размер в 1000 раз меньше толщины человеческого волоса — это настоящий компьютер. Она смотрит на маркеры заболеваний как на информацию в двоичном коде. Если есть маркер, это распознается как единица, если отсутствует — ноль. Мы можем запрограммировать такую частицу на большое количество параметров, анализировать их одновременно, обрабатывая информацию так, как это делает обычный компьютер. Только он работает с электрическими сигналами, а наша частица — с маркерами заболеваний.
Вот такие автономные компьютерные системы — нанороботы для доставки лекарств — мы и разработали.
Президент НИЦ «Курчатовский институт» Михаил Ковальчук. Фото: пресс-служба НИЦ «Курчатовский институт»
М. К.: Тогда можно сказать, что молекула АТФ — это тоже наноробот. Каждая клетка организма — робот: она что-то измеряет и что-то делает. Каждый белок — робот.
М. Н.: Да, в каком-то смысле весь наш организм — скопление таких высокоорганизованных систем. Поэтому можно пойти и по такому пути: взять, например, существующую бактерию и заставить ее делать некие полезные вещи. Бактерия сама по себе даже не компьютер — она уже робот, созданный гораздо более высоким разумом. В нашей стране сейчас объявлена и активно развивается новая правительственная программа постгеномных технологий «Постгеномная магистраль», призванная создать искусственные организмы для решения наиболее сложных задач биомедицины. Конечно, хочется начать с редактирования генома уже существующих систем — бактерий и клеток.
Но мы взялись за решение задачи, пожалуй, с самого сложного этапа: пытаемся с позиций неорганической и органической химии создавать нужные нам нанороботы de novo, то есть с нуля. Дойти до рабочего результата тут ощутимо сложнее, чем в случае модификации живой клетки, но с другой стороны, намного шире и интереснее потенциальные возможности в случае успеха.
М. К.: Вы создаете искусственную биологическую систему, которая умеет отличать одну клетку от другой. Как?
М. Н.: Как ни удивительно, но первый этап создания нанороботов напоминает известный всем школьникам эксперимент: смешивают соли железа FeCl2 и FeCl3 со щелочью, в результате чего выпадают магнитные частицы размером от нескольких нанометров до нескольких микронов. Нам нужны такие частицы, которые позволят создать финальную конструкцию до 700 нм: более крупные объекты могут вызывать эмболию — закупорку мелких сосудов, в частности, капилляров.
М. К.: Как вы отбираете частицы подходящего размера?
М. Н.: Мы их сразу создаем нужного размера. Есть технологические хитрости, позволяющие заставить частицы уложиться в требуемый диапазон.
Фото: Getty Images/Science Picture Co
Но это пока еще совсем глупые, простые, неорганические частицы. Надо нанести на них биологические молекулы, которые умеют распознавать что-то в организме, реагировать на определенное вещество. Но прежде мы должны эту механически синтезированную частицу покрыть разными полимерами.
М. К.: Покрываете полимерами, чтобы частица стала биосовместимой?
М. Н.: В том числе. Биосовместимость — очень важная вещь, потому что просто наночастица, например, кристалл оксида железа — сильнейший катализатор. Если его просто ввести в организм, там сразу начнется множество неправильных химических реакций и ничего хорошего не будет. Поэтому мы должны покрыть частицу инертным материалом.
М. К.: Какие полимеры вы используете для этой цели?
Заведующий лабораторией нанобиотехнологий Московского физико-технического института Максим Никитин. Фото: ИЗВЕСТИЯ/Павел Бедняков
М. Н.: Самые разные — это целый раздел науки. Например, это могут быть полиэтиленгликоль и декстран (полимер глюкозы). Их молекулы имеют высокое сродство к воде, поэтому они, в том числе, стабилизируют частицы и не дают им слипаться.
Остается заставить частицу «поумнеть». Для этого мы придумали сделать многослойную структуру на ее поверхности — вроде репчатого лука. Мы конструируем различные «слои» на поверхности частицы и настраиваем ее на раскрытие в присутствии определенных маркеров заболеваний. Каждый маркер может отслоить только одну шкурку.
Приведу простейший пример: диабет. Для него у нас есть два главных маркера: инсулин и глюкоза. Если уровень глюкозы нормальный, инсулин не надо добавлять. Тут нужен такой компьютер, который будет реагировать только на избыток глюкозы при одновременной нехватке инсулина. Во всех остальных случаях не надо заставлять клетки организма или самой частицы продуцировать инсулин. Если инсулин пошел на повышение или глюкоза начала снижаться, значит, пора остановиться.
Это обычная двоичная система. Мы программируем ее так: «да» для глюкозы и «нет» для инсулина. На частицу мы сажаем антитело-рецептор, которое распознает маркер на поверхности клетки и осуществляет присоединение наночастицы к клетке. Вокруг антитела наслаиваем структуру, которая запрещает распознавание им клеточной мишени. При повышении глюкозы слой снимается и обнажает антитело, а частица получает возможность связаться с клеткой и заставить ее продуцировать инсулин. При этом, само антитело – тоже находится в своем «слое», чувствительном к инсулину. Если уровень инсулина превысил определенный порог, то антитело «отслаивается от частицы», и частица больше не может воздействовать на клетку.
Этот пример, конечно, существенное упрощение реальности, но зато он наглядно демонстрирует два разных способа обработки сигнала: один активирует частицу в присутствии маркера, а второй — инвертированная система — в присутствии маркера частицу деактивирует. Комбинируя эти механизмы на одной частице, мы можем настроить систему защитных слоев так, чтобы они активировали частицу по-разному: например, только при одновременном присутствии двух разных маркеров либо в присутствии хотя бы одного из них. Подобным образом можно решить задачу любой сложности: настроить систему сразу на три, четыре, пять и больше входов, чтобы как можно точнее обнаруживать мишень в организме.
М. К.: За что же конкретно вас наградил президент?
М. Н.: За цикл исследований, показывающих, как создавать описанные материалы. Там были работы и по синтезу наночастиц, и по их самосборке в сложные конструкции, и по тестированию на клеточных культурах, изучению токсичности и т.п. Я сейчас говорил в основном о терапии, доставке лекарств, но мы создаем и системы для диагностики. Когда нам нужно узнать, какие маркеры имеются в крови, мы можем с помощью наших систем детектировать их очень быстро и с высокой чувствительностью. Это первый шаг в сторону биомедицинского применения. Начинать надо с такой диагностики, которая происходит вне человека, — например, на основе сданного пациентом анализа крови. Следующим этапом будет терапия.
Мы довольно сильно продвинули эти технологии, но еще не все наши результаты опубликованы. Сложность научной жизни в том, что мы всегда знаем чуть больше, чем можем рассказать прессе.
Фото: Getty Images/TEK IMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
М. К.: Очень интересная работа. Но у вас ведь базовое образование физическое?
М. Н.: Заканчивая московский лицей «Вторая школа», я никак не мог выбрать между физикой, биологией и информатикой. Мне очень хорошо давалось программирование. Если ты решил стать программистом, твоя взрослая жизнь ничем не будет отличаться от жизни в школе. Всё понятно — что ты будешь делать, из чего будет состоять твой день и т.д. Подавляющее большинство современных стартапов в области IT сделаны очень молодыми людьми.
Со школьной скамьи физика и биология в этом смысле выглядит гораздо более непонятными и непредсказуемыми. С другой стороны, физика и биология решают реальные проблемы, так или иначе встающие перед каждым человеком нашей планеты. IT же решает в основном те проблемы, о существовании которых человек даже и не подозревал, пока ему не показали рекламу. Поэтому я выбрал физику и биологию.
Минус в том, что в физике и биологии приходится намного дольше ждать результата. Не каждый дотерпит, пока увидит результаты своей работы.
Впрочем, кое-кто говорит, что уже лет через десять надобность в ученых отпадет: за нас будут думать нейронные сети или биокомпьютеры...
М. К.: Давно уже пора перейти при проектировании компьютеров на биологические принципы. Ведь мощность всех современных компьютеров мира сравнима с мощностью мозга одного человека — значит, мы определенно делаем что-то не то. Компьютер при работе тратит гигантское количество энергии, потому что память у него отдельно, процессор отдельно. Для обмена между ними требуется электроэнергия, а тактовая частота непрерывно растет.
В живом же организме и память, и хранение, и обработка информации в одном месте – это нейрон. Никуда вовне не надо обращаться. Создавая аналоги нейроморфных элементов — мемристоры или перцептроны, — строя их них архитектуру аппаратных компьютеров, как в нейросети, мы колоссально снизим потребление энергии для обработки информации.
М. Н.: Вообще удивительно, насколько разные науки сейчас соединяются и перемешиваются. Мы живем в самое интересное, самое драматическое время для ученых: будучи, например, физиком, ты можешь заниматься биологией и химией для создания чего-то полезного для медицины.
М. К.: Некоторые говорят, что сегодня якобы наступила эра биологии. Но это в корне неверно. Базовыми естественными науками остаются физика с математикой. Все остальные области знаний становятся наукой только тогда, когда в них приходят физические методы исследований и математический язык. Когда физика стала «интересоваться» металлами, это привело к появлению промышленных машин, автомобилей, самолетов. Потом она заинтересовалась полупроводниками — и появилась бытовая электроника, компьютеры, гаджеты. А теперь физика интересуется живой жизнью, и вот он, третий этап развития — биологическое материаловедение.
Ваш пример наглядно это демонстрирует: физик по образованию, вы занимаетесь живыми организмами и анализируете их.
