Заведующий лабораторией вычислительных методов в биомедицине Центра живых систем МФТИ, кандидат биологических наук, лауреат премии Правительства Москвы молодым ученым Андрей Андреевич Девяткин. Фото: Елена Либрик / «Научная Россия»
Грозит ли человечеству новая пандемия? Как глобальное потепление влияет на распространение инфекций? Зачем защищать животных – переносчиков вирусов? Как вирусы помогают лечить генетические заболевания? Об этом и многом другом рассказал корреспонденту «Научной России» кандидат биологических наук, заведующий лабораторией вычислительных методов в биомедицине Центра живых систем Московского физико-технического института Андрей Андреевич Девяткин. В День российской науки молодой ученый был удостоен премии Правительства Москвы за работу «Эволюция и филогеография вирусов, циркулирующих на территории России», ставшую результатом «симбиоза» вирусологии и программирования.
— Как вы пришли в науку? Чем вас привлекла и заинтересовала именно вирусология?
— В некоторой степени это стало случайностью. Моя проблема заключается в том, что мне интересны очень многие вещи. Когда я определялся, куда поступать, мой выбор пал на биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова.
Моя первая работа была связана с вспомогательными репродуктивными технологиями. После этого я занимался разработкой тест-систем для диагностики инфекций в Роспотребнадзоре. Мы работали в тесной коллаборации с коллегами из Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова, и за счет этих контактов я плавно «перетек» в область фундаментальной науки. В частности, я стал изучать экологию и эволюцию вирусов, представляющих угрозу для человека. «Виновником» этого, пожалуй, можно назвать научного руководителя моей диссертационной работы — члена-корреспондента РАН Александра Николаевича Лукашева. Под его наблюдением я стал работать над новой для себя тематикой, которая мне очень понравилась.
— Расскажите немного подробнее о вашем исследовании, заслужившем премию. Каково значение полученных результатов?
— Я подавал на конкурс работу, где описал совокупность моих исследований на тему разных вирусов, представляющих угрозу для людей на территории Российской Федерации. В перечень вошли вирус бешенства, вирус клещевого энцефалита, менее известные хантавирусы, которые вызывают геморрагическую лихорадку с почечным синдромом, сейчас моя рабочая тематика — вирус гриппа.
В ходе исследований я обрабатывал массивы информации, содержащиеся в базах данных. В современном мире накапливается огромное количество знаний о нуклеотидных последовательностях вирусов. Например, у того же хрестоматийного коронавируса сейчас известно около 15 млн последовательностей, информация о которых содержится в базах данных. Если представить данные о коронавирусе в виде текстового файла, это будет документ из 15 млн строк, каждая из которых составит 30 тыс. символов: такова длина генетического кода коронавируса. Для других вирусов масштабы массивов данных намного меньше, но, чтобы корректно сравнивать инфекции друг с другом, надо уметь давать соответствующую задачу компьютеру. Собственно, в своей работе я и применяю навыки программирования в анализе биомедицинских данных.
При помощи сравнения нуклеотидных последовательностей мы можем делать различные выводы: выявлять наиболее похожие вирусы и т.д. Например, в ходе исследований я пришел к заключению, что, согласно текущей картине, на территории России можно искоренить вирус бешенства. Однако этот вопрос требует отдельной масштабной проработки, в результате которой станет возможной разработка федеральной программы.
Еще один вывод моей работы заключается в том, что, скорее всего, вирус клещевого энцефалита могут переносить птицы. Может быть, они переносят инфекцию напрямую либо мигрируют с присосавшимися к ним клещами. Например, мои коллеги показали, что в московском парке «Крылатское» есть энцефалитные клещи. При этом ранее считалось, что на территории Москвы нет клещевого энцефалита. И если проанализировать нуклеотидные последовательности этих вирусов, можно сделать вывод, что их ближайшие родственники находятся где-то в Италии. Объяснить это очень сложно. Мое личное убеждение таково: скорее всего, инфицированные клещи питаются кровью птиц, те мигрируют на большие расстояния, а клещи, словно воздушный десант, отцепляются от животных на новых территориях.
Таким образом, моя научная тематика — филогенетика, то есть определение того, как возникали и распространялись разные вирусы, актуальные для нашей страны.
— Были ли у вашего исследования результаты, которые вас удивили? Возможно, необычное поведение вирусов или странные принципы эволюции и распространения?
— Один из таких примеров как раз связан с вирусом клещевого энцефалита. Мои коллеги из Института полиомиелита в коллаборации с коллегами из Республики Карелия наблюдали за популяцией клещей в карельских деревеньках Педáсельга и Гóмсельга. Ситуация такова, что много лет назад там в целом не наблюдался клещевой энцефалит, а сейчас стал появляться. И изначально мы предполагали, что, обнаружив вирусы на этих территориях и изучив их геномы, увидим, что разные вирусы будут очень похожи друг на друга, ведь они должны появляться на новых землях «одним фронтом». Например, как люди: если на новый остров или материк приедет популяция людей и мы посмотрим на их потомков через 100 лет, жители территории окажутся примерно одинаковыми.
Однако когда мы отсеквенировали собранные вирусы, оказалось, что в этих карельских деревеньках были распространены абсолютно разные варианты вирусов клещевого энцефалита. Как раз из этого наблюдения мы с коллегами сделали вывод, что, скорее всего, клещи, зараженные вирусом клещевого энцефалита, могут разноситься на большие расстояния.
Изученные нами в Карелии варианты вируса относятся к балтийской группе сибирского подтипа клещевого энцефалита. Почему такое сложное название? Исторически, когда исследователи начинали описывать клещевой энцефалит, существовало не так много вариантов вируса, нуклеотидные последовательности которых были известны ученым. В ходе изысканий в европейских странах, в Сибири и на Дальнем Востоке были выделены группы вирусов, очень похожих друг на друга. Эти группы так и назвали: европейская, сибирская и дальневосточная соответственно.
Идут годы. 20 лет назад науке было известно всего примерно 50 геномных последовательностей вируса клещевого энцефалита, сейчас — уже около 3 тыс. И получается, что европейская группа обнаруживается в Карелии, в Крыму находят все три эти группы, а одну из «веточек» сибирской группы мы стали обнаруживать в Прибалтике, Финляндии и т.д. В итоге ту часть сибирской группы, которую находят в Финляндии, Прибалтике и, по сути, во всей европейской части России, стали называть балтийским подтипом сибирской группы вируса клещевого энцефалита.
В результате изучения этой совокупности вирусов мы выяснили, что разнообразие ее представителей в одной деревеньке такое же, как спектр вирусов на всей огромной территории от Финляндии до Кургана, где циркулирует данная разновидность клещевого энцефалита. И это применимо ко многим другим областям распространения этого подвида инфекции.
Получается, что происходит бесконечный обмен разными новыми вариантами вирусов, который постоянно самоподдерживается. Конечно, можно верить в конспирологическую теорию, что кто-то их специально перемешивает, но мне это кажется маловероятным. Вероятно, существует какой-то антропогенный фактор: люди могут неумышленно распространять инфекцию со скотом, перегоняя с места на место, например, зараженных овец, — но это вряд ли возможно. Мне кажется более простым объяснение, что существуют птицы, которые, условно говоря, летают между Уралом и Финляндией и переносят с одной территории на другую клещей — носителей разных вариантов инфекции.
— Какие вирусы наиболее распространены на территории России?
— Ответ на вопрос зависит от того, что мы считаем метрикой распространенности вируса.
Конкретно моя работа в основном посвящена так называемым зоонозам. Это сложное слово, заимствование в русский язык из древнегреческого. «Зоо» значит «животное», «нозос» — «болезнь», то есть этот термин переводится как «животная болезнь» и обозначает вирус, который мы получили от животных. В частности, все те вирусы, о которых мы сейчас говорили, вызывают зоонозные инфекции, иными словами, мы можем заразиться ими от животных.
Вообще есть предположение, что почти все вирусные инфекции, которые мы сейчас имеем, когда-то были зоонозами. Просто в какой-то момент мы стали их передавать друг другу. Хорошим примером служит COVID-19 — коронавирус второго типа SARS-CoV-2.
Пожалуй, по конкретным вирусам, возбуждающими какие-либо инфекции, нормальная статистика не ведется. Допустим, наверняка каждый из нас когда-то болел острым респираторным вирусным инфекционным заболеванием (ОРВИ). Постановка такого диагноза означает, что врач видит: по клинической симптоматике у человека есть какая-то инфекция, которая, скорее всего, имеет вирусное происхождение. Чтобы установить конкретного возбудителя болезни, нужно делать несколько отдельных тестов, которые достаточно дорого стоят. Например, вернемся к тому же коронавирусу SARS-CoV-2. На самом деле это уже седьмой коронавирус, которым могут заболевать люди. Четыре из них вызывают обычное острое респираторное заболевание (ОРЗ). Существуют исследования, в ходе которых авторы аккуратно проанализировали, чем, собственно, болеют люди, когда им ставят диагноз «ОРЗ». И вот 30% случаев «в среднем по больнице» были вызваны четырьмя коронавирусами. То есть они тоже распространены, но мы их просто не детектируем в массовых масштабах.
Случаи бешенства, допустим, для людей относительно редки, потому что у нас не принято друг друга кусать. В России ежегодно фиксируются около 20 случаев, когда человек заболел и не привился, и около 300 тыс. случаев, когда пострадавший, укушенный потенциально заразным животным, прививается. Но нет статистики того, сколько из этих людей реально было спасено от вируса, а сколько пациентов привилось «зря».
— Существует ли некая закономерность распространения вирусов в конкретных регионах страны?
Респираторные инфекции, пожалуй, передаются проще всего: если одна популяция людей заболела, заболевают и остальные. Но существуют заболевания, которые, например, распространяются половым путем либо при внутривенном употреблении наркотиков. Таким образом, подобные инфекции передаются тяжелее, и поэтому в их распространении можно проследить географические особенности: в частности, для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) ранее описывалось, что в одном регионе люди чаще болеют одним вариантом ВИЧ, в других регионах — вторым, третьим вариантом и т.п.
В случае с зоонозными инфекциями все упирается в животных, среди которых эти заболевания распространены. Например, в России сейчас описано пять различных групп вируса бешенства, которые переносятся разными животными. Самый массовый из них циркулирует в Великой степи — степной зоне, которая протянулась от Венгрии до Кореи. Там бегают лисицы, несущие в себе вирус бешенства. В северо-западной части России, например, вирусами бешенства другой группы заражены енотовидные собаки.
Другой пример — хантавирус, вызывающий геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС). Это очень тяжелое заболевание, при заражении которым есть большая вероятность погибнуть. Случаи ГЛПС описаны более чем в половине регионов России, хотя чаще всего эту инфекцию выявляют в Приволжском федеральном округе. На этих территориях основной резервуар для вируса — полевки, которые могут сосуществовать с жителями частного сектора. Люди заражаются инфекцией через фекалии этих грызунов. При этом вирусы, циркулирующие в грызунах, чаще всего остаются неизвестными. Одна из наших с коллегами работ как раз посвящена этой теме.
Любое заражение одного организма от другого можно описать математической моделью, которая для каждой инфекции будет своя. Я изучал бешенство и хочу поделиться примечательной историей искоренения этого заболевания в Западной Европе. Раньше бешенство также было распространено в этом регионе, сейчас его нет. Чтобы искоренить бешенство, на этих территориях проводили оральную вакцинацию диких лесных животных, условно говоря, европейских лис. Из отходов производства птицефабрик брали куриные головы, засовывали в них вакцины, просто разбрасывали по лесам и отслеживали результат. И в этой ситуации можно при помощи математической формулы описать вероятность заражения вирусом бешенства одной лисицы от другой. Во-первых, показатель будет зависеть от плотности животных: если их очень много, то больное животное с большой вероятностью быстрее найдет здоровое и успеет его покусать, пока само не погибнет. Во-вторых, на вероятность влияет вид местности: например, если территорию пересекают горы, популяции изолированы друг от друга и больным животным сложнее находить здоровых. Наконец, еще одна переменная в математической модели распространения вируса — процент людей или животных, уже переболевших или вакцинированных, которые устойчивы к изучаемой инфекции. Таким образом, если говорить о бешенстве, то инфекцию можно искоренять, когда в популяции появляется фракция вакцинированных лисичек, которые не заболеют бешенством, сколько их ни кусай.
На территории России самая распространенная группа вирусов бешенства возникла только в 1940-х гг. Это описано и в статистических данных, и в моей работе, где мы анализировали нуклеотидные последовательности, — по ним также можно определять, куда и в каком примерно году приходили те или иные вирусы. Так вот, в начале 1940-х гг. в Астраханской области случилось что-то страшное, и затем бешеные лисицы стали стремительно распространяться на запад и на восток от Астрахани — например, буквально через два-три года достигли юга Сибири. Ранее этого варианта бешенства на территории России не было. Отмечу, что эту проблему так же, как в Западной Европе, можно решить путем оральной вакцинации лисиц.
Для клещевого энцефалита такого очевидного решения нет. В Советском Союзе в 1940-е гг. с этой инфекцией боролись радикально: леса обрабатывали опасными химикатами, и все клещи погибали. Но это плохо сказывается на экологическом равновесии, потому что уничтожаются не только клещи. Поэтому такое решение вызывает много сомнений. А как вакцинировать клещей от энцефалита — это вопрос.
Таким образом, в случае с зоонозными инфекциями борьба с распространением заболеваний упирается в вопрос: кто выступает переносчиком вирусов? И этих животных необходимо каким-то образом защищать от инфекций.
Получается, что у каждой инфекции своя история распространения. Какие-то болезни приходят, какие-то уходят, и это в том числе зависит от ограничений людей, которые общаются между собой. Например, если будет жесткий карантин, то респираторные инфекции, естественно, тоже не будут активно передаваться и начнут искореняться.
— Сейчас мы все чаще слышим о проникновении в страну из-за границы опасных инфекций, характерных для других территорий. Какие «зарубежные» вирусы проникают в Россию особенно часто и какую угрозу они несут?
— Для птиц нет границ. И условная утка, которая летит из Китая в Россию и обратно, не проходит таможню. При этом такая птица может болеть вариантом вируса гриппа, который потенциально способен заразить человека и начать передаваться другим людям.
Например, последние три года в мире наблюдается панзоотия (от греческого «пан» — «всеобщий») вируса птичьего гриппа варианта H5N1. От него погибают птицы по всей планете: в Америке, Европе (включая Россию), Африке, Юго-Восточной Азии. И мировое сообщество очень обеспокоено тем, что этот вариант птичьего гриппа, не дай бог, может перейти на людей. Такие случаи уже были, и среди них большая доля смертельных. Но самое опасное произойдет, если этот вирус начнет передаваться от одного человека следующему. Это будет новый вызов для нашего общества, так как существующие вакцины работают против других вариантов вируса гриппа. Существует риск новой пандемии.
Кроме того, когда у человека появляется возможность путешествовать по миру, он может отправиться в теплые тропические страны, где совсем другой набор инфекций. Скажем, в России комары неприятные, но в целом безобидные. В основном они не разносят какие-то нехорошие заболевания. Но, например, в Африке комары разносят страшные болезни, такие как лихорадка Денге, малярия и т.д. И человек может заразиться там, но симптомы у него проявятся уже по возвращении в Россию. К сожалению, такое случается.
Помимо этого, идет глобальное потепление и меняются ареалы распространения переносчиков заболеваний — например, тех же комаров. Хороший пример — лихорадка Западного Нила. Раньше вирус находили преимущественно в Африке, но уже в конце 1990-х гг. произошла вспышка этой лихорадки в Ростовской, Астраханской и Волгоградских областях, сейчас вспышки этой инфекции наблюдают по всей южной Европе. То есть происходит изменение ареалов распространения комаров, которые разносят инфекцию, что, согласно прогнозам, сделает лихорадку Западного Нила инфекцией, актуальной по всей Европе.
Глобальное потепление влияет и на распространение клещевого энцефалита — как я говорил ранее, в Москве уже есть энцефалитные клещи. Судя по всему, тот момент, когда столица России станет эндемичным районом по вирусу клещевого энцефалита, — вопрос времени. Создается впечатление, что ареал распространения инфицированных клещей меняется. Однако какие-то случаи могут быть и завозными.
— Были ли в последние годы сделаны какие-либо выдающиеся открытия в области вирусологии, на которые вам хотелось бы обратить внимание?
— Постоянно публикуется очень много интересных работ. Но, пожалуй, за последние полгода меня больше всего потрясло исследование, где авторы показывают, что заражение вирусом Эпштейна — Барр может быть связано с развитием рассеянного склероза. Вирус Эпштейна — Барр — это один из герпесвирусов, которым, на самом деле, переболел почти каждый первый из нас. В ходе одной научной работы у участников эксперимента брали кровь для анализа на присутствие антител к вирусу Эпштейна — Барр, и они обнаружились почти у всех испытуемых.
Существует много различных аутоиммунных заболеваний: ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз и т.д., пальцев на руках не хватит, чтобы сосчитать. Но можно заметить, что в описаниях всех этих патологий всегда значится, что этиология болезни неясна, то есть мы не знаем конкретной причины, почему она развивается. Указывается, что существует множество факторов, предрасполагающих к развитию этих заболеваний. Сюда относится генетика. Действительно, если в семье есть человек, имевший аутоиммунное заболевание, то у его родственников бóльшая вероятность заболеть им вслед за ним. Кроме того, на развитие аутоиммунных заболеваний влияет фактор среды. Сюда можно отнести и заражение вирусными инфекциями.
В той работе, которую я упомянул выше, авторы нашли в вирусе Эпштейна — Барр участок белка, очень похожий на фрагмент белка человека. Таким образом, исследователи показали, что антитела, которые вырабатывает организм к белку этого вируса, способны «цепляться» за белки самого человека. Получается, что пациент заболел инфекцией, его иммунная система сработала на появление вируса и выработала антитела, которые должны «хватать» чужеродные белки. Но эти же антитела начинают взаимодействовать и с человеческими белками. Возможно, данный процесс и приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. Таким образом, это исследование — своеобразный «гвоздик» в пользу гипотезы, согласно которой аутоиммунные заболевания могут вызываться перенесением вирусных инфекций.
— В каком направлении вы собираетесь работать в дальнейшем, каких целей хотели бы достичь?
— Вопрос очень непростой. Мне кажется, самое сложное — это именно разобраться в целеполагании: какие цели необходимо поставить и какие задачи выполнить, чтобы их достигнуть.
В целом мне интересно заниматься тем, чем сейчас, то есть я продолжаю работу в области изучения и сравнения геномов разных вирусов. Но, помимо этого, в последние несколько лет я начал активно заниматься изучением причин развития генетических заболеваний.
Генетические заболевания бывают двух видов. Первая разновидность — моногенные заболевания. Это слово происходит от греческого «моно» — «один», и «ген» — то есть это патологии, развивающиеся из-за того, что у человека есть какой-то один «неправильный» ген. В настоящее время наша команда под руководством Павла Юрьевича Волчкова разрабатывает дешевый эффективный способ выявления всех моногенных генетических заболеваний человека. Нам предстоит много работы, но мы активно продвигаемся вперед.
Второй вид генетических заболеваний — полигенные. С ними дела обстоят гораздо сложнее, потому что в случае с моногенными заболеваниями все однозначно: если у человека есть «неправильный» ген, он заболевает. А в ситуации с полигенными заболеваниями нет «черно-белого» деления: можно только сказать, что у одного человека вероятность заболеть чуть выше, чем у другого. Пример таких болезней — как раз аутоиммунные заболевания.
Оба вида генетических заболеваний можно предотвращать и лечить. В случае с моногенными заболеваниями применяется генная терапия. Иными словами, если у пациента не работает нормально какой-то ген, то можно заразить человека безопасным для него вирусом, который несет в себе «правильную» копию гена, и больной выздоравливает: у него не развивается патология.
С полигенными заболеваниями дела обстоят сложнее. Например, как сейчас рекомендовано действовать в области борьбы с сахарным диабетом I типа? Это тяжелое аутоиммунное заболевание, в результате которого у человека разрушаются клетки поджелудочной железы, что чревато серьезными последствиями, потому что в организме не синтезируются необходимые гормоны. В настоящее время предлагается при рождении человека просто делать ему тест, насколько у него высокий риск заболеть диабетом. Если риск высокий, то раз в полгода-год можно проводить более чувствительный анализ, который вовремя укажет на начало разрушения поджелудочной железы. И в этот момент можно начать давать пациенту препарат, который локально «выключит» его иммунную систему. То есть здесь нужны диагностика и терапия.
Беседовала Анастасия Жукова
