Мы привыкли думать, что эпидемиология — это наука о массовых вспышках инфекционных заболеваний. На самом деле это более широкое понятие. Существуют также генетическая и молекулярная эпидемиология. Почему важно знать, чем чаще всего болеют разные народы, проживающие в разных регионах? Как можно использовать эту информацию? Какие методы сегодня применяются, чтобы помочь людям с наследственными заболеваниями? Об этом мы беседуем с членом-корреспондентом РАН Реной Абульфазовной Зинченко, заместителем директора по научно-клинической работе Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова, заведующей лабораторией генетической эпидемиологии, врачом-генетиком, заслуженным деятелем наук РФ.
Рена Абульфазовна Зинченко — врач-генетик, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН. Заместитель директора по научно-клинической работе Медико-генетического научного центра им. академика Н.П. Бочкова, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии, заслуженный деятель наук РФ. Специалист в области геногеографии и генетической эпидемиологии наследственных болезней. Автор и соавтор более 760 публикаций, том числе 430 статей в рецензируемых изданиях, 2 патентов, 3 медицинских технологий. Лауреат премии им. С.Н. Давиденкова за 2000 г. за цикл работ «Эпидемиология наследственных болезней в некоторых популяциях России».
— Генетическая эпидемиология — что это такое?
— Эпидемиология вообще — это изучение группы конкретных заболеваний, их распространенности, особенностей распространения в популяции и семьях, особенностей клинической картины, этиологии и патогенеза, а также причин распространения и накопления заболеваний по популяции. Одна из ветвей эпидемиологии как науки — генетическая эпидемиология. Она более применима в мире для широко распространенных мультифакторных заболеваний, но есть и генетическая эпидемиология, или геногеография наследственных болезней — моногенных и передающихся по менделевскому типу.
— Расскажите о той работе, которая ведется в этом направлении в вашей лаборатории.
— Лаборатория генетической эпидемиологии создана очень давно моим руководителем и учителем академиком Евгением Константиновичем Гинтером. Она имела разные названия, но смысл всегда оставался одним и тем же: наследственные болезни. Нынешнее название лаборатория получила в 1990 г. Исследования, которые начинал Е.К. Гинтер вместе с академиком АМН Николаем Павловичем Бочковым, очень важны. Два выдающихся ученых, два академика придумали протокол широкомасштабного обследования небольших по численности популяций на предмет всех известных на тот момент наследственных болезней. В большей степени это так называемые портретные заболевания.
— Что это значит?
— Портретные заболевания — когда по внешнему облику человека можно предположить, что у него есть та или иная патология.
— Типа синдрома Дауна?
— Да. Это огромная группа моногенных заболеваний — более 8 тыс., сейчас предполагается, что их 8–10 тыс. Сколько на самом деле наследственных болезней, на данный момент неизвестно. Я веду статистику, наблюдаю за международной базой данных менделевских фенотипов (OMIM), и она ежегодно пополняется на 250–300 фенотипов, подтвержденных молекулярно-генетическими методами.
Первые исследования по генетической эпидемиологии были проведены в странах бывшего СССР: в Узбекистане, Туркмении, Таджикистане. Там мы применили метод, когда обследовали двух и более больных в семье. Это было 40 лет назад. В течение всех этих лет мы продолжаем по одной методике собирать данные о наследственных болезнях в разных этнических группах, популяциях России с разным этническим составом. Но в России мы обследуем семьи, имеющие одного и более пациента в семье.
— Зачем это нужно?
— Это нужно для того, чтобы понять, какие заболевания частые, какие характерны для всех регионов, а какие — для конкретных этнических групп, популяции и почему. Истоки возникновения в России данного направления связаны с исследованиями, впервые проведенными в Финляндии более 50 лет назад. Было показано, что в Финляндии есть ряд заболеваний, для которых количество зарегистрированных пациентов оказалось выше, чем в целом в мире. Эти заболевания показали проблему конкретно для финнов, и они стали их изучать как на клиническом, так и генетическом уровнях. Тогда это были сложные методы картирования генов, а сейчас все намного проще: у нас в арсенале есть полноэкзомные и геномные исследования.
Увидев эти особенности, мои руководители предположили, что, возможно, в СССР тоже могут быть различия в разнообразии и распространенности наследственной патологии в разных этнических группах. Как потом оказалось, не только в разных этнических группах, но и русские отдельных популяций тоже отличаются между собой по спектру и частоте заболеваний.
— У вас стоят папки с пометками «Хорезм», «Самарканд»... Это данные ваших исследований?
— Да, у меня два шкафа медицинских карт и информированных письменных добровольных согласий от людей на осмотр, сбор биологического материала и возможные научные публикации.
— Какие закономерности вам удалось выявить?
— Разные. Прежде всего, на уровне фенотипа. Фенотип — это клиническая картина, включающая в себя совокупность внешних и внутренних признаков, свойств и характеристик организма, а также все результаты лабораторных, инструментальных исследований. Иначе говоря, фенотип — это более широкое понятие, чем просто клиническое описание. Были проведены статистические исследования по базе данных ORPHANET, которые показали, что только 4,5% известных нозологических форм в популяциях встречаются часто. Но именно эти заболевания аккумулируют основную часть больных с наследственной патологией — до 80%. Все остальные заболевания — редкие, причем их редкость может быть меньше, чем один на миллион, либо они выявлены только в конкретной семье, конкретной деревне, конкретной стране, что мы и наблюдали.
Таким образом, мы выявили различия в разнообразии нозологических форм на уровне клинического диагноза, а далее, когда молекулярная генетика вошла в практику врачей и нашего здравоохранения, мы, не меняя протокола обследования, добавили к цитогенетической и биохимической диагностикам подтверждающую молекулярно-генетическую диагностику. Мы выявили различия между популяциями по отдельным заболеваниям. Например, муковисцидоз и фенилкетонурия, по которым проводится скрининг новорожденных. Распространенность этих заболеваний в России значительно варьирует, кроме того, мы показали в наших исследованиях, что существуют этнически приуроченные заболевания, гены и мутации.
— Где же эти заболевания наблюдаются чаще всего?
— Например, при обследовании населения Северного Кавказа на муковисцидоз выявлена частая для некоторых народов мутация W1282X в гене CFTR. Эта мутация оказалась характерной для трех народов: карачаевцев, ногайцев и осетин. В мире есть еще одна-единственная популяция, в которой эта мутация встречается в гомозиготном состоянии, — это евреи ашкенази. У других народов в гомозиготном состоянии эта мутация пока не встретилась. Мы попробовали проследить путь миграционного потока этой мутации и в данный момент продолжаем исследования с израильскими коллегами, которые занимаются муковисцидозом, пытаемся понять, единое происхождение данной мутации у этих народов или нет.
— В чем смысл этих исследований, чем конкретно это может помочь людям?
— В результате наших исследований определено, что на Северном Кавказе у больных муковисцидозом частыми выступают две мутации в гене CFTR — W1282X (у карачаевцев, ногайцев и осетин) и 1677delTA (у чеченцев, кумыков, ингушей), относящиеся к генетическим вариантам первого класса, для которых еще не разработана таргетная терапия. Такая терапия существует в основном для мутаций со второго класса и выше, и большая часть пациентов с муковисцидозом в России могут ее получить при определенных генотипах. То же самое можно сказать о фенилкетонурии: мы выявили особенности распространения мутации практически в каждом народе.
— Почему это происходит?
— Потому что, если мы посмотрим на историю, до 30-х гг. прошлого столетия население в основном проживало в сельской местности, где был ограничен миграционный поток, выбор брачного партнера осуществлялся в рамках своей или соседней деревни, и это происходило в течение многих поколений. Причем эта ситуация выявлена не только у малых народов, но и у русского населения в сельской местности.
Например, мы показали, что в Костромской, Кировской областях в некоторых деревнях живут родственники шестой, седьмой, девятой, десятой степени родства, но они не считают себя родственниками. Это так называемый случайный инбридинг, который возникает в любой популяции, но приобретает серьезное значение только при длительной изоляции и в малых по численности популяциях.
— Каким образом это происходит с точки зрения генетики?
— У родственников есть схожие гены и аллели. В таких популяциях случайный инбридинг может приводить к снижению генетического разнообразия и фиксации конкретных аллелей или вредных мутаций в гомозиготном состоянии. Это ведет к увеличению груза аутосомно-рецессивных заболеваний. После открытия генома стало очевидным, что каждый из нас имеет не менее десяти рецессивных, «молчащих» мутаций аутосомно-рецессивных генов. И когда речь идет о родстве, пусть даже дальнем, вероятность заболевания увеличивается.
Так вот, если вернуться к вашему вопросу о практической пользе. Какие мы здесь можем дать рекомендации? Когда я была на Северном Кавказе, выступала по телевизору, меня спросили: «Как нам сохранить свой народ здоровым? Выбирать партнера с другой национальностью?» Нет, не обязательно! Народ должен сохраняться, культура, исторические корни народа должны быть едины. Но для чего существует медицинская генетика? Чтобы можно было к нам активно обращаться и решать проблемы еще до их наступления.
— То есть? Нужно приходить к вам со своим избранником и проверять, не родственник ли он тебе?
— Конечно. Дело даже не в этом — важно понять, есть ли совпадение по этим 4–5% частых генов, которые связаны с тяжелыми, летальными, инвалидизирующими заболеваниями. В результате может распасться семья, потому что умер ребенок. По этим заболеваниям можно провести профилактику в дородовой диагностике либо пройти преконцепционное тестирование — это комплекс диагностических, профилактических и лечебных мероприятий, нацеленных на возможность рождения здорового ребенка.
Конечно, тут есть большие этические проблемы: не все соглашаются на прерывание беременности в случае тяжелого заболевания у плода, отрицают медаборты по религиозным или медицинским показаниям. Я считаю, что медико-генетическая служба должна рассматривать каждую конкретную семью в каждом конкретном случае, и, может быть, мы найдем другой способ решения их проблемы.
— Какой, например?
— Это и ЭКО, и другие возможности. Россия всегда характеризовалась тем, что в ней свободно, на равных правах жили все народы и национальности, и это надо сохранять. Но при этом активно привлекать медико-генетическую службу, не стесняться приходить и обращаться, чтобы узнать самих себя.
— Случалось ли у вас, когда такие пары приходили, опасаясь нежелательных последствий после рождения ребенка, и вам удавалось им помочь?
— Конечно, огромное количество раз. Это у нас постоянно происходит. У меня есть потрясающая история. Много лет назад ко мне пришла девушка с синдромом Клаустона. Это редкий диагноз — по-моему, чуть ли не первый случай на тот момент, который мы выявили в России. При данном синдроме практически отсутствуют волосы, гипотрихоз всего тела, очень тяжелая ладонно-подошвенная кератодеремия, то есть нарушение кератинизации в области ладоней и стоп. Есть еще нарушение, связанное с роговицей. У папы этой девушки были те же проблемы, то есть заболевание передавалось по аутосомно-доминантному типу наследования, и риск рождения детей с таким диагнозом был высоким — 50%.
Диагноз был подтвержден на молекулярном уровне, и у пациентки появилась возможность провести дородовую диагностику для ее будущих детей. Но, согласно этическим нормам, при косметическом дефекте нельзя прерывать беременность, а ее заболевание расценивалось именно так. Мы стали искать возможности и нашли их. В клинической картине данного заболевания в 2% случаев у ребенка может проявляться умственная отсталость. Никто не может прогнозировать, будет ли она у будущего ребенка, но это не исключено. Это и стало основанием для проведения дородовой диагностики в случае планируемой беременности.
В результате проведения этой процедуры в семье двое здоровых детей. Семья мне стала родной. Я очень хорошо знаю, как растут эти дети: наблюдаю за всеми их победами, и это очень приятно.
— Правильно ли я понимаю, что для проведения такой диагностики на бюджетной основе обязательно нужно обоснование?
— Да. У нас бюджетное финансирование именно для пациентов с врожденными и наследственными заболеваниями. Они приходят в наш центр, и мы всем помогаем. Каждая семья индивидуальна.
— Часто ли ваши истории заканчиваются хорошо?
— Довольно часто, и таких положительных примеров все больше. Например, этнически приуроченные заболевания. Если пока мы не можем найти специфическое таргетное лечение, можно попробовать найти другие способы помочь семьям с рождением здоровых детей. Это, например, летальный инфантильный остеопетроз. Мы когда-то обследовали население Чувашии, и к нам обратился замминистра здравоохранения по детству Александр Григорьевич Кириллов. Это человек, который очень болел за свой народ, за детей. Он нам сообщил, что у них каждый год рождаются дети с недостаточностью костномозгового кроветворения, проявляющейся диффузным уплотнением костей скелета, ломкостью костей. В республике очень детально обследовали этих детей, описали всю клинику. Средняя продолжительность жизни этих деток — всего лишь 22 месяца. Они быстро погибают.
Тогда еще не было возможности применения секвенирования нового поколения, был только метод картирования. Оказалось, что это известный ген, дающий известное заболевание — остеопетроз. Но именно у чувашей, а потом, как оказалось, у марийцев была выявлена характерная только для этих народов специфическая мутация. Заболевание представляло большую проблему. Началась наша активная работа. Была разработана система ультразвуковой дородовой диагностики. На 21-й неделе беременности стало возможным поставить диагноз на клиническом уровне и, соответственно, подтвердить его на молекулярно-генетическом. Для них при нашем центре было открыто бесплатное тестирование на предмет гетерозиготного носительства: оно оказалось достаточно высоким в этой республике, примерно каждый 30-й представитель чувашской народности и каждый 60-й марийской оказались носителями данной мутации. Семьи могут воспользоваться имеющимися возможностями, нужно только более серьезно относиться к зачатию и рождению детей.
— В этом случае можно предложить только прерывание беременности?
— Нет, есть и возможности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), и преимплантационная генетическая диагностика (ПГД), служащая частью процедуры ЭКО. Необходимо подходить индивидуально к каждой конкретной истории. ПГД — это тестирование эмбрионов (или ооцитов) на преимплантационной стадии для возможности проверки наличия или отсутствия у них тяжелой генетической патологии. Этот тип диагностики был разработан специально для семейных пар, в которых есть риск тяжелых моногенных заболеваний, структурных хромосомных аномалий или митохондриальных нарушений.
— Как вы думаете, в будущем могут появиться методы, когда можно что-то генетически отредактировать и помочь женщине родить здорового ребенка? Иначе говоря, вылечить ребенка внутриутробно?
— Думаю, что да. Здесь очень много этических вопросов, но исследования в данном направлении ведутся. Тот вектор генетической эпидемиологии, который развивается в нашей лаборатории, в нашем центре, лег в основу целого ряда направлений. Это, в первую очередь, глубокие исследования по каждому заболеванию, изучение механизма этих заболеваний, клиническая картина, генофенотипические корреляции, когда по типу мутации мы можем прогнозировать клиническое течение, назначать имеющуюся таргетную терапию.
В моей лаборатории открыто направление офтальмогенетики. Мой ученик Виталий Викторович Кадышев уже стал доктором наук. Это первые фундаментальные работы, когда именно на основании эпидемиологии и фундаментального, междисциплинарного подхода мы вначале выявили частые заболевания на клиническом уровне, затем определили частые гены для данных заболеваний, а для некоторых уже обнаружили и частые мутации. Для некоторых частых мутаций появилась возможность более глубокого изучения: патогенез, механизм действия мутации, ее функциональное действие.
Сейчас открыли кафедру офтальмогенетики, центр наследственных заболеваний глаз. Совсем недавно наш центр подписал соглашение с фондом «Дети-бабочки» — мы начинаем исследования по генодерматозам. Это обширная область, предполагающая изучение заболеваний с поражением кожи и ее придатков. В международной базе менделевских фенотипов (OMIM) более 3 тыс. фенотипов, связанных с данным типом патологии. Мы только приступили к исследованиям на уровне генов и фенотипов, и начали мы с врожденных форм ихтиоза. Так что у нас впереди много важной, интересной работы.
Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ
Беседовала Наталия Лескова
Фотограф Ольга Мерзлякова
Оператор Алексей Корноухов
Оператор Яна Куль
На фото: Рена Абульфазовна Зинченко. Фото Ольги Мерзляковой / Научная Россия
