Клетка рака предстательной железы.
Чтобы попасть в нужный орган, опухоль посылает в него молекулярные посылки со специальным белковым кодом, которые готовят здоровую ткань к появлению раковых клеток.
Опухолевые метастазы появляются не где попало: каким-то органам «везёт» больше, каким-то – меньше. Очевидно, всё зависит и от типа рака, и от типа ткани, куда может прийти раковая клетка, и ещё от каких-то факторов. Вопрос, можно ли угадать, где возникнет метастаз – один из главных в онкологии, и к тому же один из самых старых.
Британский врач Стивен Паже ещё 126 лет назад предложил свою «теорию семени и почвы», в которой роль семян отводилась рассеянным по организму раковым клеткам, а роль почвы – тому или иному органу. Чтобы метастаз укоренился, «почва» должна быть «плодородной», то есть физиологические условия здесь должны быть благоприятны для злокачественных клеток.
Международная команда исследователей из Испании, США, Японии, Португалии и ряда других стран показала, что тут важную роль играют экзосомы – мембранные пузырьки, выделяемые раковыми клетками в межклеточное пространство. Он несут в себе разные регуляторные молекулы, которые настраивают физиологию и биохимию ткани к приходу раковых клеток. (Более того, экзосомы могут даже превратить нормальную клетку в злокачественную с помощью микрорегуляторных РНК, влияющих на активность генов.) Но мембранных пузырьков опухоль выбрасывает огромное количество, а между тем только некоторые из них проникают в клетки органа, и опять же не всякого, а вполне конкретного.
Чтобы понять, как экзосомы выбирают орган-мишень, Аюко Хосино (Ayuko Hoshino) с медицинского отделения Корнельского университета и её коллеги выбрали несколько разновидностей раковых клеток, про которые сейчас уже достоверно известно, что они склонны метастазировать во вполне определённые места: например, преимущественно в лёгкие, или в печень, или в мозг. Из множества белков, которые содержатся в экзосомах выбранных клеток, авторы работы решили проанализировать интегрины. Их функция – сидеть на наружной клеточной мембране, обеспечивать контакт клетки с соседями и принимать сигналы из внешней среды. Очевидно, что контакт между раковым агентом и здоровой тканью должен бы осуществляться именно с помощью таких контактных белков.
Экзосомные пузырьки, посланные раковыми клетками в лёгкие мыши
Действительно, оказалось, что экзосомы несли с собой специфический набор интегринов: те, которые шли в лёгкие, отличались от тех, что шли в печень. Выше мы говорили, что мембранные пузырьки несут в себе молекулярные инструкции, которые должны подготовить орган для прихода раковой клетки; орган же должен быть строго определённым. Получается следующая схема: экзосомы с помощью специфического интегринового «почтового кода» на своих мембранах взаимодействуют только с нужной тканью, и инструкции, соответственно, сообщают только нужному адресату – это и есть та самая «подготовка почвы», о которой говорил Стивен Паже. Раковые «семена», рассеянные по организму, конечно, будут проходить через всевозможные ткани и органы, но осесть смогут только там, где экзосомы провели подготовительную работу.
В статье в Nature говорится, что когда у мембранных пузырьков искусственно меняли состав интегринов, то они шли не в тот орган, которому предназначались, а в другой, а вслед за ними приходили и раковые клетки – так, например, те, которые должны были метастазировать в кости, вдруг отправлялись в лёгкие. Если же интегрины вообще блокировали, то вероятность формирования метастазов падала. В экспериментах использовались опухолевые клетки мыши и человека, за формированием метастазов следили на мышах, а для анализа экзосом брали ещё и плазму крови онкобольных.
Есть надежда, что по составу экзосомных интегринов в крови можно будет довольно достоверно предсказать, для какого органа риск метастазов особенно высок, однако для того, чтобы такой метод вошёл в клиническую практику, нужно провести ещё достаточно много клинических исследований с большой статистикой. Хотя не исключено, что с помощью новых данных мы в ближайшем будущем сможем не только предсказывать локализацию метастаза, но и вообще предотвращать их появление.
По материалам испанского Национального центра по исследованию рака.
Кирилл Стасевич
