С возрастом у людей теломеры не только укорачиваются, но и приобретают разные аномалии, например, расщепляются или сливаются друг с другом, — к такому выводу пришли итальянские ученые, исследовав кровь 35 добровольцев. Количество теломерных аномалий не только растет с возрастом, но и лучше с ним коррелирует, чем общая длина теломер, и поэтому может служить более точным маркером биологического возраста. Работа опубликована в журнале The Journals of Gerontology: Series A.
Теломерная теория старения предполагает, что старение человека вызвано невозможностью его клеток размножаться. А она, в свою очередь, вызвана укорочением теломер — концевых участков ДНК. Система копирования ДНК устроена так, что с каждым делением теломеры становятся немного короче и, если их не восстанавливать (что умеют только стволовые клетки), со временем достигают критической длины, после которой деление тормозится.
В соответствии с этой теорией теломеры долгое время считались одним из маркеров биологического возраста: чем они длиннее — тем моложе организм. В том, что короткие теломеры — это неблагоприятный признак, никто не сомневается: он коррелирует с риском развития и смерти от разных возрастных болезней, в том числе сердечно-сосудистых и онкологических. Но сама по себе длина теломер плохо коррелирует с хронологическим возрастом человека.
В то же время с теломерами есть и еще одна проблема. Они не просто укорачиваются во время копирования, но еще и образуют вторичные структуры (то есть закручиваются неправильным способом). Кроме того, они сильнее других областей ДНК подвержены действию окислительного стресса. Все это приводит к тому, что теломеры часто ломаются, какой бы длины они ни были, и это тоже может закончиться остановкой деления.
Вирджиния Боккарди (Virginia Boccardi) из Университета Перуджи и ее коллеги предположили, что биологический возраст может быть удобнее измерять не абсолютной длиной теломер, а степенью их сохранности. Чтобы проверить это предположение, они собрали образцы крови у 35 доноров от 23 до 101 года, выделили из крови лейкоциты и культивировали их в течение двух дней.
Затем ученые окрасили делящиеся клетки маркером, который избирательно связывается с теломерной ДНК, и подсчитали число клеток с теломерными аномалиями. К ним относили расщепление теломер, потерю теломеры на одной из копий хромосом (которые образовались во время деления) и слияние теломер из двух копий хромосом. Оказалось, что количество таких структур достоверно (p < 0,001) увеличивается с возрастом. Правда, значимый рост наблюдается только с 20 до 60 лет: с 2,3 до 11,8 процентов хромосом несут в себе аномалии.
А - слева: окрашивание теломер в клетках крови. Справа: типы аномалий: расщепление (FT), потеря (STL), слияние (STF). В - корреляция возраста и доли аномальных теломер в клетках. Boccardi et al. / Journ of Geront: Series A, 2020
После этого исследователи подсчитали, как изменяется с возрастом количество каждой из аномалий в отдельности. Они обнаружили, что количество хрупких (расщепленных) теломер растет с 20 до 60 лет, а потом падает до 100 лет. А вот доля исчезнувших или слившихся теломер росла непрерывно во всех возрастных категориях. Авторы работы предположили, что эти аномалии было просто легче заметить на коротких теломерах, чем расщепление.
Наконец, исследователи измерили длину теломер у 18 испытуемых. Она, как и следовало ожидать, несущественно коррелировала с возрастом (p = 0,1252), зато коррелировала с количеством теломерных аномалий (p = 0,0082).
Поэтому авторы работы предложили использовать в дальнейшем более сложный маркер биологического возраста: процент теломерных аномалий, нормированный по общей длине теломер. Это, с одной стороны, позволит избежать искажений, которые могут быть связаны с тем, что при разной длине можно зафиксировать разное количество аномалий. С другой стороны, более сложный маркер будет отражать все связанные с теломерами проблемы, которые возникают в клетках — им мешает размножаться не только укорочение концов, но и их деформация.
Мы уже писали о том, что у животных скорость укорочения теломер лучше коррелирует с продолжительностью жизни, чем их абсолютная длина. Также мы рассказывали о том, что ученые вывели линию мышей со сверхдлинными теломерами, а американские стартапы начали рекламировать вторую генную терапию старения, которая, как и первая, тоже основана на удлинении теломер.
Полина Лосева
