Главное: алгоритмы предсказывают структуры белков
С середины XX века биологи умеют экспериментально определять трехмерную структуру белков с помощью рентгеноструктурной кристаллографии. Это очень надежный метод — но медленный и дорогой. На то, чтобы восстановить структуру одного белка, порой необходимо потратить несколько лет и сотни тысяч долларов. Так что еще полвека назад специалисты начали разрабатывать компьютерные модели, позволяющие на основе аминокислотной последовательности белка понять, в какую третичную структуру он свернется. Первые такие программы были простыми и могли работать лишь с небольшими молекулами. Их возможности росли, но неспешно — к середине 2010-х годов технология недалеко ушла от своих истоков.
Все изменилось в 2018 году, когда компания DeepMind представила научному сообществу алгоритм машинного обучения AlphaFold. Он учится на базе данных, в которой собрана вся информация о трехмерной структуре белков, которую уже получили экспериментально. С опорой на нее она предсказывает, в какую структуру свернется белок с той или иной аминокислотной последовательностью. Точность AlphaFold составила около 80 баллов из 100. А в конце 2020 года новая версия алгоритма, AlphaFold2, набрала 92,4 балла — то есть справилась с задачей уже на уровне экспериментальных методов (подробнее читайте об этом в нашем материале «Гадание на белковой гуще»).
Редакция Science еще в 2020-м упоминала успех AlphaFold в числе важнейших научных достижений года. Однако технологии машинного обучения на достигнутом не остановились и в этом году развили свой успех. В середине июля программа RoseTTAFold предсказала структуру нескольких сотен белков, важных для медицины — их можно использовать в качестве мишеней для лекарств. А неделю спустя в DeepMind заявили о расшифровке структуры 350 000 белков человека и еще 20 модельных организмов. В компании полагают, что на предсказание структуры больше ста миллионов белков у их алгоритма в дальнейшем уйдет лишь несколько месяцев. Дальше они собираются выяснять, как эти молекулы взаимодействуют между собой. Эта работа уже началась: в октябре DeepMind представила описание 4433 белковых комплексов, а в ноябре алгоритм RoseTTAFold пополнил этот список еще 912 комплексами.
У алгоритмов AlphaFold2 и RoseTTAFold открытый код, что позволяет ученым со всего мира пользоваться этими инструментами. Например, в ноябре исследователи из Германии и США применили AlphaFold2, чтобы реконструировать структуру ядерных пор. Немного ранее, в августе, китайские биологи воспользовались тем же алгоритмом, чтобы определить структуру 200 белков, связывающихся с ДНК. Прямо сейчас AlphaFold2 используют, чтобы смоделировать эффект мутаций в шиповом белке омикрон-варианта коронавируса.
Именно прогресс в предсказании структуры белков с помощью алгоритмов, по мнению редакции Science, следует назвать главным научным прорывом года.
Ядерную ДНК впервые извлекли из пещерного грунта
Биологи в последние десятилетия научились извлекать и анализировать ДНК из ископаемых остатков возрастом более миллиона лет. Благодаря этим достижениям палеогенетиков мы теперь намного больше знаем об эволюции, расселении и вымирании целого ряда биологических видов, от насекомых до шерстистых мамонтов. Однако кости древних людей, из которых можно выделить достаточно качественный генетический материал, встречаются редко. В результате до сих пор удалось восстановить лишь 23 ядерных генома древних людей, 18 из которых принадлежат неандертальцам.
В начале 2000-х ученые обратили внимание на другой потенциальный источник ДНК — грунтовые отложения пещер, в которых сохранились следы органики: крови, экскрементов, волос и частичек кожи их обитателей. Сначала из грунта удавалось извлечь лишь митохондриальную ДНК, но в 2021 году биологи впервые добыли из него ядерную ДНК человека. Весной ученые выделили ядерную ДНК неандертальцев из грунтовых отложений в Денисовой и Чагырской пещерах на Алтае, а также в Галерее статуй (Galería de las Estatuas) в северной Испании. Летом была опубликована работа, авторы которой извлекли неандертальскую ядерную ДНК из отложений грузинской пещеры Сацурблия. Методы выделения генетического материала из окружающей среды продолжают совершенствоваться — и нет сомнений, что они позволят больше узнать об истории нашего и многих других видов.
Шаг к управляемому термоядерному синтезу
Управляемый термоядерный синтез давно называют технологией, которая может решить энергетические проблемы человечества. Работы в этой области идут уже почти век. Среди них в 2021 году журнал Science отдельно выделяет инерциальный термоядерный синтез. Это метод, при котором высокую температуру и давление, необходимые слияния ядер изотопов водорода, создают, направляя мощные лазерные лучи на небольшую капсулу («хольраум») с заключенной в ней сферической мишенью с топливом.
Прогресс в области инерциального термояда выглядит гораздо скромнее, чем рекорды, поставленные за последнее время на системах магнитного удержания горячей плазмы, таких как токамаки или стеллараторы. Тем не менее, он есть — летом этого года на установке NIF, которая располагается в США и использует для разогрева топлива 192 лазерных пучка общей мощностью в 500 тераватт, был получен новый, важный результат. Экспериментаторам удалось добиться того, что выделившаяся в ходе реакций слияния в мишени энергия составила около 70 процентов от затраченной на нагрев мишени. Однако реальный выход на точку безубыточности, которого так ждут ученые уже несколько лет, случится не скоро. Кроме того, NIF не раз критиковали, как за приукрашивание своих результатов в СМИ, так и за работы в области моделирования ядерного оружия.
Первые лекарства от ковида
Разработать вакцины от коронавируса удалось быстрее, чем за год. Однако для победы над ковидом также нужны и лекарства, облегчающие или вовсе снимающие симптомы болезни и, соответственно, ее летальность. На их создание ушло гораздо больше времени. Первый эффективный препарат от ковида, молнупиравир, представила в начале октября фармацевтическая компания Merck & Co. Согласно результатам клинических испытаний, он снижает риск госпитализации при коронавирусе примерно на треть (первоначальные заявления, согласно которым вероятность попасть в больницу благодаря новому лекарству сокращается вдвое, пришлось скорректировать). Другой препарат от Pfizer еще эффективнее: данные испытаний показывают, что если начать принимать его в течение трех дней после появления симптомов, вероятность госпитализации уменьшается на 89 процентов. Появление лекарств от ковида не отменяет необходимости прививаться — но многие специалисты уверены, что оно может переломить ход пандемии.
МДМА против ПТСР
Психоделические препараты долгие годы имели репутацию опасных наркотиков. Однако в последнее время все больше медиков видят в них перспективные лекарства против депрессии, тревожности и других психических расстройств. В уходящем году американские исследователи опубликовали очередную важную работу на эту тему. В третьей фазе клинических испытаний они продемонстрировали, что терапия с применением МДМА (известного в популярной культуре под именем «экстази») в сочетании с психотерапией заметно снижает выраженность симптомов посттравматического стрессового расстройства. Комбинация двух этих методов помогла 67 процентам пациентов. Возможно, уже к 2023 году терапия ПТСР с помощью МДМА получит одобрение FDA.
Моноклональные антитела против инфекций
Моноклональные антитела, синтезируемые в лабораторных условиях, уже несколько лет эффективно применяются для терапии рака, аутоиммунных заболеваний и мигрени. Однако против инфекционных болезней их прежде использовали редко. Все изменилось с началом пандемии ковида. Поскольку лекарств от этой болезни попросту не было, пациентам с этим диагнозом пытались помочь с помощью антител. Исследования показали, что такой подход не только снижает риск развития тяжелой формы ковида и облегчает ее течение, но и защищает от заражения. Кроме успехов на ковидном фронте, в 2021 году моноклональные антитела продемонстрировали способность эффективно защищать от заражения малярией.
Сейчас препараты на основе моноклональных антител разрабатывают против гриппа, вируса Зика, цитомегаловируса и респираторно-синцитиального вируса. До сих пор подобные лекарства оставались дорогими, а вводить их можно было только в больницах. Но вскоре, надеется Science, они могут стать стандартным орудием борьбы с инфекциями.
Марсианские открытия InSight
Станция InSight прибыла на Марс три года назад. Ее работа на четвертой планете от Солнца далеко не всегда шла удачно — солнечные батареи уже ощутимо засыпаны песком (хотя станция пытается их чистить), а ударный зонд HP3 — один из основных научных инструментов — вовсе завершил свою работу в начале года, так и не забравшись в грунт на нужную глубину (подробнее об этом инструменте читайте в материале «45 сантиметров за 50 лет»).
Однако в этом году InSight, тем не менее, узнал немало нового о недрах Марса, а общее количество зафиксированных им марсотрясений перевалило за тысячу. Геологи, анализирующие данные InSight, определили строение приповерхностных слоев Марса, рассчитали толщину его коры, размер ядра планеты и даже выявили сезонность марсотрясений. Ученые надеются, что станция сможет проработать до конца следующего года, но, скорее всего, слои песка на солнечных батареях лишат ее электроэнергии уже ближайшим летом.
Трещины в Стандартной модели
Весной физики из Национальной ускорительной лаборатории имени Энрико Ферми провели эксперимент Muon g-2, целью которого было с высокой точностью измерить аномалию магнитного момента мюона. Полученное значение совпало с результатами аналогичного эксперимента E821 в Брукхейвенской национальной лаборатории, а вместе два эксперимента отличаются от предсказаний Стандартной модели с достоверностью в 4,2σ. Это может означать, что физика частиц вскоре сможет выйти за пределы Стандартной модели, доказав существование не укладывающихся в нее частиц или взаимодействий (о другой атаке на «трещину» в Стандартной модели читайте в материале «Чистая аномалия»).
CRISPR/Cas идет в медицину
Инструмент генного редактирования CRISPR/Cas9 начали использовать в медицине всего несколько лет назад. В конце 2019 года его применили, чтобы вылечить двух пациенток от бета-талассемии и серповидноклеточной анемии. У женщин взяли стволовые клетки крови, отредактировали их геном, размножили и вернули обратно в организм. В 2020 году CRISPR впервые использовали для исправления мутации непосредственно в организме пациента. Восемнадцати пациентам, страдающим от одной из форм врожденной слепоты (амавроз Лебера 10 типа), ввели раствор c генетическим инструментом под сетчатку одного из глаз. Спустя 15 месяцев, осенью 2021 года, были опубликованы предварительные итоги испытаний. У двух из трех пациентов, которые получили среднюю дозу препарата, зрение улучшилось.
Также в уходящем году исследователи из Университетского колледжа Лондона и компаний Intellia Therapeutics и Regeneron Pharmaceuticals продемонстрировали, что CRISPR-терапию можно вводить внутривенно. В эксперименте приняли участие шесть пациентов с транстиретиновым амилоидоизом — болезнью, при которой белок транстиретин накапливается в жизненно важных органах. Всего через месяц после инъекции, которая должна была внести исправления в клетки печени, концентрации транстиретина у них в крови снизились на 50-90 процентов, а серьезных побочных эффектов не возникло.
Эмбрионы отдельно
Изучать, как развиваются ткани и органы в эмбрионах млекопитающих, непросто. Дело в том, что этот процесс скрыт за стенками матки, так что наблюдать за ним трудно, а вмешаться не только практически невозможно, но и, если речь идет об эмбрионах человека, этически проблематично (об этом читайте в материале «14 дней спустя»).
Решением может стать выращивание эмбрионов «в пробирке» — однако вне тела матери они довольно быстро погибают. В марте 2021 года израильские ученые из Института имени Вейцмана сообщили, что им удалось провести мышиные эмбрионы в пробирке через несколько стадий развития: от раннего формирования слоев в массе клеток до появления конечностей, то есть до 8–11 дня. Это позволит эмбриологам наконец-то своими глазами взглянуть на то, как формируются и развиваются ткани и органы зарождающегося организма. А в декабре эмбриологи из Института молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук заявили, что им удалось не только создать зародыш из стволовых клеток, но и создать для него искусственную подложку, на которой он продолжил развиваться. Правда, происходило это тоже в пробирке — поэтому вместо матки они использовали органоид эндометрия, и нормально развиваться имплантированный зародыш не смог.
Провалы года
Помимо научных прорывов года, редакция Science также выбрала несколько провалов. Главным из них стали проблемы с вакцинами от ковида. Дело в том, что из-за трудностей с логистикой жители многих развивающихся стран так и не получили свои дозы. А новый омикрон-вариант вируса, похоже, научился уходить от иммунного ответа, приобретенного в результате вакцинации (подробнее о том, какими путями пошли варианты вируса после того, как дельта стала доминирующим штаммом, читайте материал «Наследники и смутьян»).
Среди других провалов — не слишком удачные итоги климатической конференции в Глазго; спорное решение FDA одобрить препарат адуканумаб от болезни Альцгеймера (подробнее читайте о нем в наших материалах «Пятый лишний» и «В мире сложных решений»); а также рост недовольства учеными и наукой на фоне продолжающейся пандемии.
Сергей Коленов, при участии Александра Войтюка
